Química computacional aplicada al desarrollo de fármacos

Fundamentos

El desarrollo y optimización de nuevos fármacos, así como el reposicionamiento de fármacos existente, representa un tema fundamental dentro de las temáticas de interés de la industria farmacéutica actual. La Química Computacional brinda herramientas de alta versatilidad y resulta una importante ayuda en la identificación y optimización de compuestos de elevada afinidad frente a un blanco biológico, como potenciales candidatos a fármacos. La Química Medicinal, como asignatura obligatoria de la carrera de Farmacia (96 horas) brinda una aproximación a esta vasta disciplina. Sin embargo, la extensión y variedad de temáticas a cubrir en la materia ya existente, no permite abordar o profundizar, según sea el caso, los temas propuestos en esta nueva asignatura. Se propone, en este contexto, la creación de Química Computacional aplicada al Desarrollo de Fármacos para favorecer la formación de nuestros futuros egresados Farmacéuticos en técnicas de gran utilidad y aplicación en el campo de la industria farmacéutica actual.

Objetivos específicos

Lograr que el alumno maneje la tridimensionalidad de las estructuras estudiadas.

Brindar herramientas computacionales para la resolución de diferentes problemáticas del estudio fármaco-diana.

Acercar al alumno al análisis de los resultados obtenidos con las diferentes herramientas utilizadas.

La Química Medicinal es una disciplina multidisciplinaria, principalmente basada en la química, que involucra también aspectos de las ciencias biológicas, médicas y farmacéuticas. Se ocupa de la invención, descubrimiento, diseño, identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, el estudio de su metabolismo, la interpretación de su modo de acción a nivel molecular y la construcción de la Relación Estructura-Actividad de los compuestos estudiados, en relación a su blanco biológico. Esta disciplina se apoya en tres pilares fundamentales que se basan en los conocimientos sobre:

Química computacional y modelado molecular: para el estudio tridimensional tanto de los compuestos a estudiar, como de las macromoléculas biológicas que resulten blancos de acción de los compuestos de estudio. Asimismo, esta disciplina permite la evaluación fisicoquímica y estructural de los compuestos estudiados favoreciendo su posible optimización, Síntesis orgánica: para la síntesis de nuevos compuestos o modificación de los ya existentes, que puedan ser ensayados en búsqueda de compuestos más activos

Estudios de actividad biológica: para poder elaborar la correspondiente relación estructura-actividad como fin último de la Química Medicinal.

Teniendo en cuenta lo compleja que resulta esta disciplina y la relevancia que ha tomado la química computacional, como apoyo de la química en general: química general, inorgánica, físico-química, química orgánica, química biológica, y en particular a la química medicinal, en relación a los temas ya mencionados, consideramos que la materia propuesta resultará en un aporte significativo, a la comprensión y profundización de esta área de estudio.

Armado y Optimización de Estructuras Químicas. Obtención manual y sistematizada de descriptores bi y tridimensionales. Trabajo sobre bases de datos y bibliotecas de moléculas orgánicas pequeñas y de macromoléculas biológicas, como potenciales blancos moleculares. Superposición estructural de compuestos con actividad semejante para identificación de posible farmacóforo. QSAR 3D. Manipulación tridimensional de macromoléculas. Modelado por Homología. Docking Molecular y screening virtual de compuestos. Dinámica Molecular de sistemas bio-complejos: farmacoproteína, fármacos-membrana lipídica y con sistemas utilizados para liberación contralada.

– Practical Aspects of Computational Chemistry I. Jerzy Leszczynski and Manoj K. Shukla. Ed. Springer Science. 2012.

– Practical Aspects of Computational Chemistry II. Jerzy Leszczynski and Manoj K. Shukla. Ed. Springer Science. 2012.

– Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery. Patrick Bultinck, Hans De Winter, WiIfried Langenaeker and Jan P. Tollenaere. Ed. Marcel Dekker. 2004.

– Introduction to Computational Chemistry. 2nd Edition. Frank Jensen. Ed. John Wiley & Sons Ltd. 2007.

CLASE 1. Nociones de Química Cuántica y la optimización estructural de moléculas para su posterior estudio como potenciales ligandos. Obtención de parámetros que alimenten campos de fuerza de mecánica molecular y su teoría. Software que acompañan la aplicación de estas minimizaciones estructurales.

CLASE 2. Obtención manual y sistematizada de descriptores bi y tridimensionales. Trabajo sobre bases de datos y bibliotecas de moléculas orgánicas pequeñas. Superposición estructural de Moléculas. Búsqueda Farmacofórica y QSAR (2D y 3D)

CLASE 3. Manejo de Bases de datos de macromoléculas biológicas. Modelado por Homología. Búsqueda de Pockets (potenciales sitios de unión a ligando)

CLASE 4. Diseño Directo: Docking proteína-ligando. Screening Virtual.

CLASE 5. Diseño Directo: Dinámica Molecular de la interacción proteína-ligando. Nociones sobre métodos híbridos y su aplicación.

CLASE 6. Dinámica Molecular de fármacos contra otras estructuras: Membranas Lipídicas. Sistemas de liberación controlada: ciclodextrinas, polímeros. Nociones sobre sistemas de grano grueso.

CLASE 7. Trabajo práctico sobre los proyectos a presentar en la última clase.

CLASE 8. Presentación de los Proyectos a evaluar.

• M. Florencia Martini (Jefe de Trabajos Prácticos Cátedra de Química Medicinal, Docente a cargo de la asignatura)
• Dra. Albertina Moglioni (Profesora Titular. Cátedra de Química Medicinal)