Investigación – Cátedra de Química Biológica Patológica

Breve descripción: La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica neuroinflamatoria la cual presenta periodos de recaídas y remisiones, coincidentes con etapas de desmielinización y remielinización. La remielinización se define como el proceso mediante el cual son restauradas las vainas de mielina en los axones desmielinizados, por los oligodendrocitos derivados de los precursores de oligodendrocitos residentes o los derivados de los nichos neurogénicos, como la zona subventricular de los ventrículos laterales (SVZ). Durante los procesos de desmielinización/remielinización, la activación de la microglía y los astrocitos tiene un rol fundamental ya pueden afectar la evolución de estos procesos. Ante señales de daño en el sistema nervioso central los astrocitos cambian su patrón de expresión, su morfología e incrementan la secreción de citoquinas y proteínas de la matriz extracelular lo cual los convierte en un blanco terapéutico para futuras estrategias terapéuticas. Por otro lado, oligonucleótidos con acciones inmumoduladoras, como el oligodeoxinucleótidos con motivo PyTTTTGT, IMT504, han demostrado tener un efecto beneficioso en regeneración de tejidos, diabetes, dolor neuropático y sepsis. Por lo tanto, el IMT504 podría tener un efecto en el proceso de desmielinización y remielinización modulando la actividad de los astrocitos y favorecer la diferenciación de los precursores neuronales presentes en la SVZ que pueden contribuir al proceso regenerativo en las patologías desmielinizantes.

Responsable: Mathieu, Patricia – pmathieu@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Estamos estudiando el proceso de desmielinización/remielinización en un modelo animal de desmielinizacion inducido por Cuprizona (CPZ), un quelante de cobre. Estamos estudiando si el mecanismo de acción de la CPZ es a través de la quelación de cobre o a través de un metabolito originado a partir de la CPZ. Tambien estudiamos los efectos de vesículas extracelulares aisladas del plasma de animales intoxicados con CPZ, y de aquellas aisladas de animales tratados con metformina ( un hipoglucemiante que favorece el mecanismo de remielinización) sobre la maduración de oligodendrocitos en cultivo. También estudiaremos el efecto de vesículas extracelulares aisladas del suero de pacientes que padecen de Esclerosis Múltiple, una enfermedad desmielinizante y neurodegenerativa. Finalmente estudiaremos si el efecto remielinizante de la Transferrina es a través de la Apoproteina o del Fe que transporta por mutación del sitio de unión del Fe en la Transferrina.

Responsable: Juana M.Pasquini y Jorge D. Correale – jmp@ffyb.uba.ar – jcorreale@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La mielina (My) es una membrana altamente especializada generada, en el SNC, por el oligodendrocito (OL) maduro. La desmielinización es un proceso patológico caracterizado por la pérdida de las vainas de My que rodean al axón. En el SNC este proceso puede ser la consecuencia de anormalidades genéticas, como en las Leucodistrofias, de agentes tóxicos que causan desmielinización o de un daño de tipo inflamatorio que afecta tanto a la My como a los OLs. La Esclerosis Múltiple es la enfermedad desmielinizante de tipo inflamatorio más importante por su incidencia en todo el mundo. Afecta principalmente a adultos jóvenes y se caracteriza por la aparición de placas o focos de desmielinización en diferentes áreas del cerebro. La remielinización es la respuesta a la desmielinización del SNC y es el proceso mediante el cual se restauran las vainas de My en los axones desmielinizados, reinstaurando la conducción saltatoria. Antecedentes de la bibliografía atribuyen un efecto beneficioso tanto a agonistas del receptor nuclear PPARγ como del RXR sobre la remielinización. Por otra parte, y en relación tanto a sus efectos inmunomoduladores como a sus propiedades regenerativas, y a los resultados obtenidos por nuestro grupo hasta el momento, estudiamos también el posible efecto promielinizante del oligodeoxinucleótido (ODN) IMT504, un oligómero constituido por 24 nucleótidos. Nuestros estudios consisten en la evaluación de los efectos “in vitro” en cultivos celulares primarios de células madre neurales (NSCs), de células progenitoras de OLs (OPCs) y de microglía e “in vivo” utilizando dos modelos de desmielinización tóxica del SNC, de los agonistas específicos los receptores nucleares PPARγ y RXRγ, tanto individualmente como en forma conjunta y del ODN IMT504.

Responsable: Adamo, Ana M. – anadamo@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La Esclerosis Múltiple (EM) es una de las causas más comunes de discapacidad progresiva en adultos jóvenes. La mayoría de los pacientes presentan inicialmente episodios con recaídas-remisiones y luego un patrón progresivo para la cual no existen terapias exitosas. El daño axonal ocurre de manera temprana e involucra una combinación de mediadores inflamatorios, desmielinización y pérdida del soporte trófico, en asociación con un proceso inflamatorio mediado por astrocitos y microglia. Nuestro objetivo general es identificar cómo las células gliales contribuyen a la neurodegeneración en enfermedades desmielinizantes. La microglia reactiva puede conducir al daño tisular, exacerbar efectos deletéreos y contribuir a la neurodegeneración, pero también fagocitar restos de mielina producidos durante la desmielinización, lo cual es esencial para permitir la diferenciación oligodendroglial e iniciar la remielinización. Los objetivos específicos incluyen evaluar el impacto de la eliminación de la microglia a través de la inhibición del receptor CSF-1R en modelos de desmielinización, estudiar los efectos de la eliminación y repoblación de microglia en la neurodegeneración y remielinización, desarrollar modelos in vitro de desmielización y compromiso microglial, y explorar el papel de vesículas extracelulares de microglia en estos procesos. Se discute además el potencial terapéutico de la depleción microglial en modelos de EM.

Responsable: Laura A Pasquini – lpasquini@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Los Glioblastomas (GBM) son los tumores más frecuentes, agresivos e invasivos del sistema nervioso central. Se considera que los GBM se originan por la acumulación de mutaciones somáticas en las células madre neurales que le confieren una ventaja de crecimiento selectivo y que las lleva a una proliferación descontrolada. El GBM es uno de los tipos de cáncer de mayor mortalidad en humanos para el que no existe un tratamiento efectivo. Las terapias convencionales de neurocirugía, radioterapia y quimioterapia con Temozolomida (TMZ) no mejoran la sobrevida de los pacientes que es cercana a los 14 meses. Todos estos antecedentes en conjunto muestran la importancia de las CMN tanto en los procesos regenerativos del sistema nervioso central (SNC) como en su asociación con el cáncer. Nuestra línea experimental se enfoca en el rol del ácido hialurónico y su vía de señalización tanto en células de Glioblastoma en búsqueda de terapias antitumorales, como en cultivos primarios de células madre neurales para estudiar el rol del ácido hialurónico en los procesos regenerativos del cerebro.

Responsable: Paula Franco – pgfranco@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Nuestro laboratorio se enfoca principalmente en el estudio del efecto de células multipotentes adultas sobre la regeneracion y la remielinizacion en el sistema nervioso periferico asi como su recuperación funcional y la prevencion o atenuacion del dolor neuropatico asociados a la lesion.

Responsable: Setton Clara Patricia – setton@qb.ffyb.uba.ar

Breve descripción: Nuestro laboratorio está enfocado en estudiar cómo funcionan los transportadores de nucleótidos SLC35A3 y SLC35B1 de la vía secretoria. Alteraciones en el ingreso de nucleótidos azúcares al aparato de Golgi por variantes patológicas de SLC35A3 están relacionadas con desórdenes congénitos de glicosilación (CDG) que producen anomalías esqueléticas y neurológicas severas. Por otro lado, el ingreso de ATP mediado por SLC35B1 es clave para el plegamiento de proteínas en el retículo endoplásmico. En nuestros estudios utilizamos una combinación de metodologías bioinformáticas, bioquímicas y de biología molecular.

Responsable: Bredeston, Luis – bredes@qb.ffyb.uba.ar

Breve descripción: Las células madre neurales (CMN) presentes en el cerebro neonatal y adulto son un blanco interesante en el campo de la medicina regenerativa de patologías desmielinizantes o neurodegenerativas. La intoxicación por cuprizona ha sido un modelo animal ampliamente utilizado para estudiar la desmielinización y remielinización in vivo. Utilizando el cultivo primario de neuroesferas, estudiamos diferentes efectos del tratamiento con cuprizona a nivel celular, y en particular sobre la proliferación de las células madre neurales, la migración de progenitores y su diferenciación a diferentes linajes neurales. Adicionalmente realizamos la síntesis y caracterización de nanopartículas de oro (GNP) para evaluar su posible efecto pro-oligodendrogénico en el contexto de las enfermedades desmielinizantes. Este proyecto pretende estudiar el efecto del tratamiento con GNP sobre la muerte celular, la proliferación, la migración de progenitores y la diferenciación celular en un modelo in vitro de neuroesferas. Por otro lado, realizaremos el tratamiento con GNP en animales desmielinizados por intoxicación con Cuprizona, para determinar la efectividad del tratamiento sobre el proceso de remielinización.

Responsable: Paula Franco – pgfranco@ffyb.uba.ar