Investigación – Cátedra de Inmunología

Breve descripción: Los SAgs interaccionan con el receptor de los LT y con las moléculas del CMH de clase II sobre las células presentadoras de Ag en una forma no convencional. Este proceso genera una respuesta inmunológica exacerbada responsable del síndrome de shock tóxico que puede ser letal. Las infecciones causadas por las principales bacterias productoras de SAgs se localizan en tejidos periféricos. Los macrófagos y células dendríticas expresan CMH-II y se localizan en estos tejidos, por lo que son susceptibles de interactuar con los SAgs en ausencia de los LT. En la periferia también se encuentran neutrófilos, células mieloides supresoras y en mucosas son mayoritarios los LTγδ. Poco se sabe sobre la acción de los SAgs sobre estos tipos celulares. Esta línea propone evaluar la acción de los SAgs a nivel de diferentes tipos celulares de la respuesta inmune innata y estudiar el mecanismo de procesamiento antigénico, como así también su arribo a los órganos linfoides secundarios para encontrarse con los LT. Al mismo tiempo caracterizar los blancos moleculares en cada estirpe celular, responsables de su acción biológica.

Responsables: Fernández, Marisa M. – mmfernan@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La exposición de la piel a la radiación solar, en particular al componente UV, promueve efectos locales y sistémicos. Las células expuestas sufren daño mitocondrial, con pérdida de la capacidad metabólica y aumento de la producción de ROS, y muerte celular dependiendo de la dosis de radiación. Además, se generan cambios en la producción de moléculas del sistema inmune luego de la exposición y dependiendo de la dosis; por ejemplo, aumento en la síntesis de péptidos antimicrobianos y citoquinas inflamatorias. El efecto sistémico de esta exposición es una importante inmunosupresión, aun frente a estímulos inmunológicos alejados al sitio de irradiación. Estos daños pueden ser modulados por la administración oral de probióticos (fotoprotección oral). Hemos estudiado estos efectos y tratamientos, y continuamos trabajando en modelos de fotoprotección tópica para la evaluación in vitro del Factor de Protección Solar (SPF) de productos comerciales.

Responsables: González Maglio, Daniel – danielgm@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La línea de investigación se centra en evaluar los efectos de la 4-metilumbeliferona (4MU) sobre el perfil peptidómico, metabolómico y el microambiente tumoral en modelos de oncohematología y neurooncología. Hemos reportado que 4MU modula diversos procesos biológicos asociados al cáncer. Utilizando técnicas de peptidómica y metabolómica, se busca identificar los cambios moleculares inducidos por 4MU y comprender sus mecanismos de acción. Asimismo, la línea de investigación no solo se enfoca en el potencial reposicionamiento de 4MU, sino que también pretende hallar biomarcadores basados en los perfiles peptidómico y metabolómico que puedan ser utilizados para la detección temprana del cáncer y para predecir la respuesta al tratamiento. Esta dualidad en el enfoque permite no solo avanzar en el conocimiento básico sobre 4MU y su impacto en cáncer, sino también trasladar estos hallazgos al ámbito clínico, mejorando las herramientas disponibles para el manejo de la enfermedad.

Responsables: Lompardía, Silvina – slompardia@ffyb.uba.ar

Breve descripción: En nuestro laboratorio se desarrollan proyectos de investigación básica y aplicada orientados a dilucidar mecanismos involucrados en la tolerancia inmunológica materno fetal, y en los procesos de diferenciación endometrial que favorecen la implantación embrionaria, que puede verse afectada por diversos factores, poniendo en riesgo la fertilidad y la salud de la madre y el feto. Estos proyectos han contribuido a dilucidar mecanismos inmunológicos que regulan la respuesta inmune durante la gestación, de modo de permitir el adecuado desarrollo de la misma, y a describir mecanismos inmunoregulatorios de factores liberados por la placenta. En la línea de trabajo actualmente en desarrollo investigamos el rol del Sistema Renina Angiotensina (RAS) en la interfaz materno-fetal, a través de diversos modelos celulares in vitro. En el endometrio receptivo, hormonas y factores de crecimiento colaboran en el establecimiento de un microambiente pro-inflamatorio altamente regulado que favorece la invasión del estroma por el trofoblasto y por células del sistema inmune. La hipótesis de trabajo del laboratorio consiste en considerar que el RAS, a través de efectos ejercidos sobre el endometrio, es capaz de modular la decidualización endometrial, así como la funcionalidad y/o reclutamiento del trofoblasto y células del sistema inmune en la interfaz materno-fetal.

Responsables: Canellada, Andrea – acanell@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Trypanosoma cruzi emplea una multitud de estrategias para facilitar su permanencia en el huésped infectado, que lo llevan al estadio crónico. La sobrevivencia del parásito sugiere que, la respuesta inmune desarrollada es insuficiente o inherentemente inadecuada. Nuestra hipótesis principal es que un cambio en la manera en que los antígenos son procesados y presentados es esencial para alcanzar la protección contra la infección por patógenos que producen infecciones crónicas. Por ello, proponemos abordar el tema de un modo completamente diferente, con el desarrollo de un inmunógeno basado en una molécula quimérica construida entre un antígeno protectivo del parásito (Nt-Cz) y una mutante de un SAg bacteriano (mSAg).
Es así que, basándonos en todos estos antecedentes, el Objetivo General de esta línea de trabajo es construir una proteína quimérica (Nt-Cz/mSAg) mediante la unión del dominio N-ter de Cz con una mutante del SAg SEG, cuya interacción con los LT se encuentra afectada, con el objeto de analizar si el antígeno quimérico, en protocolos de prime boost o empleando Salmonella atenuada como sistema de delivery de ADN, es capaz de conferir una mayor protección contra la infección por T. cruzi, cómo modelo de cronicidad, que los antígenos individuales.

Responsables: Fernández, Marisa M. – mmfernan@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La Enfermedad Respiratoria Bovina (ERB) comúnmente afecta a los bovinos en los primeros meses de vida. Una de las causas que conduce a la ERB es la inmunosupresión que los animales sufren antes de ser vacunados. Actualmente, el plan de inmunización sugerido en los bovinos incluye 2 dosis de vacuna multivalente separadas entre 21 y 30 días; sin embargo, dicho plan no se cumple consistentemente fluctuando en función de coyunturas económicas. Más aún, el incorrecto pre-acondicionamiento de los animales que sí son vacunados evita que se logre una protección efectiva. Dado que hay cuestiones inherentes al manejo del ganado que son difíciles de cambiar, y que modificar las vacunas o los planes de inmunización ya establecidos ocasionaría cambios económicos difíciles de afrontar, buscar estrategias terapéuticas-adyuvantes con el fin de reducir el impacto económico del síndrome respiratorio es una alternativa interesante.
De esta manera, en el laboratorio estudiamos la acción inmunomoduladora de distintos compuestos sobre la función inmune y su implicancia en la potenciación de la respuesta inmune generada luego del proceso de vacunación. Para esto, los inmunomoduladores son evaluados en el contexto de tres modelos biológicos: Proceso de vacunación, donde es necesaria la activación del sistema inmune; Proceso de inmunosupresión, donde la actividad del sistema inmune se encuentra disminuida; y Proceso de hipersensibilidad, donde la actividad del sistema inmune se encuentra exacerbada hacia un perfil nocivo.

Responsables: Castro, Marisa – mcastro@ffyb.uba.ar

Breve descripción: El foco del equipo de investigación está particularmente en el desarrollo de proteínas recombinantes con el fin de aplicarlas en novedosos inmunoensayos para la detección sensible y caracterización de anticuerpos en enfermedades autoinmunes (EAI) e infecciosas.
Los algoritmos clínicos para el diagnóstico de las EAI incluyen la determinación de autoanticuerpos. Dado que es frecuente que un mismo paciente presente más de una EAI, se recomienda el estudio combinado de diferentes autoanticuerpos específicos de órgano. En este sentido, nuestro laboratorio se ha enfocado en el desarrollo de una plataforma bioquímica basada en Citometría Flujo (Flow Citometric Microsphere-based Immunoassay) para determinar de forma combinada y discriminativa los principales marcadores humorales asociados a diferentes EAI (Diabetes Mellitus, Celiaquía, Enfermedad Tiroidea Autoinmune). Asimismo, se ha encarado la caracterización de estos autoanticuerpos en términos de concentración y afinidad por medio de la tecnología de Resonancia Plasmónica de Superficie. Esto permite la detección de autoanticuerpos con alto valor predictivo positivo para la evolución a la enfermedad clínica, mejorando y optimizando el diagnóstico de estas patologías.
Por otra parte, es posible evaluar la presencia de anticuerpos específicos contra un determinado patógeno. Las pruebas serológicas son útiles para evaluar la respuesta inmunológica de la población, permitiendo estudiar la evolución de la enfermedad para tomar medidas sanitarias y políticas pertinentes. En el marco de la pandemia COVID-19 y en colaboración con NANOBIOTEC, nuestro laboratorio desarrolló un kit serológico multiespecie para la determinación de anticuerpos anti-SARS CoV-2, el cual actualmente se presta como servicio desde la Subsecretaría de Transferencia Tecnológica de la FFyB. Además, están en desarrollo inmunoensayos para otras patologías infecciosas, entre ellas Dengue y Rabia.

Responsables: Valdez, Silvina Noemí – silval@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de autoanticuerpos (Acs) dirigidos contra proteínas postsinápticas de la unión neuromuscular. Estos Acs, particularmente los dirigidos contra el receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) desempeñan un papel patogénico bien caracterizado en la MG. Sin embargo, existe un grupo de que presentan Acs (ACRA) de bajo título y afinidad (ACRAbta) que no pueden detectarse con las técnicas diagnósticas habituales.  Actualmente, el radioinmunoensayo (RIA) es la técnica de referencia para detectar Acs, pero sus limitaciones en la detección de ACRAbta subrayan la necesidad de una alternativa. El objetivo principal del presente proyecto es encontrar una técnica de detección de reemplazo para RIA, que sea capaz de detectar ACRAbta. Para ello, proponemos utilizar una novedosa fuente antigénica compuesta por microvesículas extracelulares (EVs) fluorescentes liberadas por células humanas transfectadas con el receptor. Los objetivos específicos incluyen transfectar a las células y caracterizar sueros de referencia por un inmunoensayo. Luego, obtener las EVs y probar el inmunoensayo.  La implementación de esta nueva técnica no solo mejoraría la gestión clínica de la enfermedad, sino que también posibilitaría estudios longitudinales para comprender mejor su evolución y optimizar los enfoques terapéuticos. 

Responsables: Paz, Mariela Laura  – mlpaz@ffyb.uba.ar 

Breve descripción: La trichinellosis es una enfermedad zoonótica producida por nematodes del género Trichinella. El consumo de carne de cerdo es la principal fuente de contagio para el ser humano. Las larvas musculares (LM) presentes en la carne se liberan y penetran la mucosa intestinal y se diferencian a vermes adultos (VA), que copulan. Las hembras liberan larvas recién nacidas (LRN) que pasan al torrente sanguíneo y se enquistan en músculo esquelético. La respuesta inmune contra T. spiralis es del tipo 2, con inflamación intestinal, eosinofilia, aumento de IgE total, secreción de IL-4 e IL-13 e hiperplasia de células caliciformes. Dada la frecuente coexistencia de parasitosis y malnutrición, nuestro grupo estudia cómo se afecta la respuesta inmune de mucosas y sistémica a T. spiralis en individuos con deficiencia proteica en la dieta. Por otra parte, evaluamos el desarrollo de vacunas que generen inmunidad de mucosas, para atacar LM y VA, e inmunidad sistémica y tisular, para atacar LRN.

Responsables: Baldi, Pablo Cesar – pablobal@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Aunque las bacterias del género Brucella producen aborto y otras complicaciones gestacionales en animales de cría, y ocasionalmente en humanos, los mecanismos que conducen al aborto no han sido completamente dilucidados. En base a la información disponible sobre las causas inmunopatológicas del aborto causado por otros patógenos postulamos que el aborto por Brucella es mediado, al menos en parte, por componentes de la respuesta inflamatoria montada en la interfase materno-fetal durante la infección, lo que podrían generar alteraciones funcionales y hormonales. Nuestro grupo estudia la respuesta inflamatoria de células fetoplacentarias a la infección por Brucella y si dicha respuesta o la propia infección alteran funciones esenciales de trofoblastos, tales como capacidad de migración, invasión y tubulogénesis, como así también la capacidad de decidualización de las células endometriales.

Responsables: Baldi, Pablo Cesar – pablobal@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La progresión y el desarrollo de tumores conduce a cambios celulares continuos que llevan a una selección de células que establecen mecanismos de resistencia a la protección inmune por respuestas de evasión, y de resistencia a los agentes quimioterapéuticos por modificaciones intrínsecas de las células, entre ellos se produce una exacerbación de la autofagia. Nuestro proyecto se focaliza en evaluar la participación de Survivina como regulador de la autofagia siendo responsable de la instauración de resistencia terapéutica en tumores de difícil tratamiento, y contribuir a la instauración de un entorno inmunosupresor modulado por la liberación de exosomas en los tumores de páncreas. Para ello hemos dirigido las investigaciones hacia 1) determinar su rol en la instauración de tumores mediante mecanismos de senescencia inducida por oncogenes, 2) su participación en la liberación de exosomas estudiando el proceso de biogénesis y la calidad de los mismos, y 3) determinar las características del microambiente en relación con la instauración de resistencia inmune y terapéutica.

Responsables: Alvarez, Elida MC – elialv@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Smilax campestris es una planta medicinal originaria de Sudamérica empleada ancestralmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. En esta línea de trabajo con derivaciones translacionales, investigamos el posible rol terapéutico de un extracto acuoso de rizomas de la especie Smilax campestris Griseb. en distintos modelos de inflamación crónica. Para ello evaluamos el mecanismo inmunomodulador del extracto frente a estímulos inflamatorios de naturaleza infecciosa o estéril, utilizando modelos in vitro de macrófagos y queractinocitos humanos, así como de microglía de ratón, analizando en los mismos la producción de citoquinas, quemoquinas, enzimas metaloproteasas, EROs, el rol de la vía de señalización NF-κB, la dinámica mitocondrial, la proliferación y la migración celular. En el mismo sentido investigamos el efecto de los extractos sobre la patología osteoarticular desencadenada por déficit de estrógenos. A través de modelos de diferenciación osteoblástica y osteoclástica in vitro, y de estudios ex vivo e in vivo realizados en un modelo de osteoporosis por déficit de estrógenos desarrollado en ratón, exploramos los mecanismos involucrados en los efectos del extracto sobre esta patología.

Responsables: Canellada, Andrea – acanell@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La inhalación de aerosoles contaminados con Brucella spp. es una de las formas más importantes de contagio con esta bacteria. Desde su puerta de entrada pulmonar el patógeno pasa a la circulación sistémica e invade diversos órganos. La respuesta inmune pulmonar a Brucella sólo se conoce parcialmente, con lo cual no está claro qué factores (de la bacteria y/o el hospedador) determinan que dicha respuesta no logre impedir el pasaje de la bacteria a la circulación general. Nuestro grupo estudia los mecanismos de ingreso de Brucella al tejido pulmonar, la respuesta inmune innata a Brucella en el pulmón, y factores bacterianos que modulan la respuesta inmune pulmonar.

Responsables: Baldi, Pablo Cesar – pablobal@ffyb.uba.ar

Breve descripción: En el área de Salud Pública es indispensable contar con tecnologías sensibles, automatizables y rápidas que permitan evaluar la presencia de indicadores de una patología, de infección activa o de contaminaciones. La diversidad de indicadores, requieren un diagnóstico rápido y certero porque muchas veces hay riesgo de vida. SPR es una técnica altamente sensible y específica que permite detectar interacciones en tiempo real entre dos reactantes, uno inmovilizado a la superficie de un chip y otro en solución. A estos reactantes se los denomina ligando y analito respectivamente. Los equipos que emplean esta tecnología se denominan Biosensores y al igual que las nanopartículas, son parte de la Nanotecnología. Las nanopartículas son partículas que presentan diámetros comprendidos en la escala de los nanómetros. Están constituidas en su mayoría por materiales inertes y sus superficies pueden modificarse para adsorber drogas, macromoléculas orgánicas, etc.
Así, en este Proyecto proponemos como Objetivos Generales desarrollar y validar sistemas de detección de captura/sandwich que combinen SPR con el uso de nanopartículas para detectar analitos específicos, de interés biológico, por el ligando capturado, en muestras biológicas.

Responsables: Fernández, Marisa M. – mmfernan@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Distintos tipos de cáncer ubicados en la piel presentan anormalidades en la vía Hedgehog, lo que promueve la proliferación celular, la angiogénesis y la supresión de la apoptosis. Esto vuelve a ciertos tumores, especialmente al carcinoma de células basales (CCB), sensibles a la acción de la droga vismodegib (Roche), un inhibidor de la quinasa Smo. El tratamiento se basa en la administración oral de la droga durante periodos prolongados, lo que genera efectos adversos sistémicos. Buscamos optimizar el tratamiento del CCB mejorando la performance de la droga al aplicarla por la vía tópica vehiculizada en nanosistemas (liposomas ultradeformables y etosomas) y explorar el impacto de este tratamiento en otros tipos de cáncer localizados en la piel. También estudiamos el impacto de vismodegib en la modulación del sistema inmune. Por otro lado, los mismos sistemas de penetración dérmica son utilizados para realizar una inmunización transcutánea, intentando generar la alternativa de una vacunación sin necesidad del uso de agujas. En este sentido, se utilizan adyuvantes lipídicos para la activación de células inmunes epidérmicas en los lípidos de los nanosistemas, cargados con una proteína vacunal (como modelo utilizamos RBD de la proteína Spyke de SARS-CoV-2).

Responsables: González Maglio, Daniel – danielgm@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Investigación y desarrollo de vacunas contra la enfermedad de Chagas, leishmaniasis e infecciones virales y bacterianas, analizando combinaciones de antígenos y adjuvantes utilizando plataformas vacunales basadas en proteínas recombinantes, DNA, mRNA, VLP y nanopartículas. Análisis de la inmunogenicidad y eficacia de los candidatos vacunales.

Responsables: Malchiodi, Emilio – emalchio@ffyb.uba.ar