Investigación – Cátedra de Genética

Breve descripción: El hipotiroidismo congénito constituye la endocrinopatía congénita más frecuente. Con respecto a esta patología nos abocamos a:
-Investigar los mecanismos genético-moleculares asociados: análisis integral de los genes tiroperoxidasa, sistema Duox (DUOX1-DUOXA1-DUOX2-DUOXA2) y tiroglobulina para la identificación de nuevas variantes por técnicas de secuenciación de alto rendimientco y caracterización de las mismas mediante ensayos de expresión.
-Caracterizar los mecanismos fisiopatológicos y moleculares que intervienen en el transporte intracelular y secreción de la tiroglobulina.
-Desarrollar una base de datos de variantes patogénicas de genes tiroideos asociados a hipotiroidismo congénito por análisis molecular y bioinformático para consulta en la práctica médica.
Por otra parte estudiamos patologías “raras”, de difícil diagnóstico clínico tales como: Resistencia a Hormonas Tiroideas, Anormalidades en el Transporte de las mismas e Hipertiroidismo no Autoinmune neonatal. Los principales genes afectados son THRbeta, en el primer caso, TBG en el segundo y TSHR en el último caso. Nuestros objetivos son:
-Identificar las variantes responsables contribuyendo al diagnóstico preciso, tratamiento y consejo genético.
-Caracterizar dichas variantes bioinfomáticamente y funcionalmente.
Estas líneas de investigación constituyen un claro ejemplo de medicina traslacional con altas implicancias epidemiológicas dado que los pacientes estudiados provienen del Servicio de Endocrinología de importantes centros asistenciales.

Responsable: Giliberto Florencia – fgiliber@ffyb.uba.ar

Breve descripción: En nuestro laboratorio contamos con líneas de investigación clínica referidas a pacientes con Diabetes tipo 2 (DT2), Obesidad y Síndrome Metabólico (SM) en los cuales se llevan a cabo estudios clínicos, bioquímicos, antropométricos y genético-moleculares. Entre éstos estudiamos en monocitos circulantes: 1) aspectos inflamatorios mediante expresión de moléculas proinflamatorias, 2) tamaño de telómero, 3) disfunción mitocondrial, y además 4) microbiota intestinal. En cuanto a obesidad los estudios genético-moleculares se analizan en dos diferentes presentaciones clínicas de la enfermedad, los denominados pacientes Obesos con Enfermedad Metabólica (OSM) y los pacientes Obesos Metabólicamente Sanos (OMS). En general hemos encontrado una mayor expresión de moléculas proinflamatorias, un mayor acortamiento de telómero y una mayor disfunción mitocondrial cuando progresamos desde el grupo control, pasando por OMS, OSM y por último DT2. En cuanto a microbiota intestinal estamos analizando las modificaciones en su composición en pacientes OMS, OSM y DT2 con una intervención alimentaria.
Otra línea de investigación de nuestro laboratorio es el análisis clínico y genético de una forma monogénica de Diabetes denominada MODY (Madurity Onset Diabetes in Young), los cuales de acuerdo al tipo de MODY con identificación genética específica, modifican el tratamiento a una forma significativa.

Responsable: Frechtel Gustavo – gfrechtel@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La hemofilia A y B (HA y HB) son coagulopatías hereditarias, ligadas al cromosoma X, que afectan a 1 de cada 5.000 y 30.000 varones nacidos de todas las poblaciones humanas. La HA es causada por variantes deletéreas en el gen del factor VIII (F8) y la HB por variantes en el gen del factor IX (F9). La severidad clínica de la hemofilia es reflejada por los niveles de actividad relativa del factor correspondiente y, salvo algunas excepciones, está condicionada por la severidad del defecto molecular, observándose formas de expresión severas, moderadas y leves. No obstante, existen otros factores modificadores del fenotipo clínico-bioquímico, dependientes de la etnia y región geográfica que condicionan más severamente la calidad de vida de las personas con hemofilia. En este escenario, además de realizar el diagnóstico molecular de la variante causal de hemofilia en pacientes y sus familiares, se desarrollan varias líneas de investigación: -Relaciones genotipo-fenotipo en Hemofilia. Bases genéticas del desarrollo de inhibidor, de respuesta a la inducción de tolerancia inmune, ensayos discordantes de FVIII: C. -Variantes estructurales del genoma humano: lecciones de la hemofilia. Análisis de los mecanismos de origen, caracterización de rupturas y bioinformática de las secuencias implicadas.

Responsable: Rossetti Liliana – lcrosse@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Las proteínas ricas en disulfuro (DRP) o dominios de proteínas ricos en disulfuros son una fuente muy poco explorada y con gran potencial para el desarrollo de bio-fármacos de uso terapéutico. La conectividad con puentes disulfuros le confieren restricciones conformacionales que deriva en una alta estabilidad e inmunogenicidad, lo que las posiciona también como potenciales adyuvantes o carriers de antígenos para el desarrollo de vacunas. Numerosas toxinas en el mundo animal consisten en péptidos pequeños estabilizados con enlaces disulfuros. Basados en sistemas de expresión de proteínas recombinante en E.Coli modificadas con disulfuro isomerasas o expresión dirigida a periplasma, se estudian diversas proteínas ricas en disulfuro relacionadas con patologías humanas. Por otro lado, se utiliza como sistema de expresión heterólogo Pichia Pastoris, que contiene toda la maquinaria post-traduccional para asegurar el correcto folding oxidativo de las proteínas. Las proteínas en solución se estudian con una amplia combinación de técnicas bioquímicas y biofísicas, incluyendo RP-HPLC para entender vías e intermediarios de folding oxidativo in-vitro y folding asistido por chaperonas oxidorreductasas. En otras líneas de trabajo, se estudian proteínas virales o dominios para comprender su estabilidad en su solución y caracterizar determinantes estructurales de su inmunogenicidad.
Las propiedades únicas de las DRP las convierten en candidatos atractivos para el descubrimiento y desarrollos de nuevas moléculas con diversas aplicaciones

Responsable: Esperante Sebastián – sesperan@ffyb.uba.ar