Investigación – cátedra de Física

Breve descripción: Los antihistamínicos H1 (A-RH1), son excelentes candidatos para el reposicionamiento en el tratamiento del cáncer: son fármacos seguros, hay evidencia de su eficacia antitumoral en modelos experimentales y estudios epidemiológicos los asocian con mayor supervivencia en humanos.
Nuestra hipótesis es que los A-RH1 aumentan la radiosensibilidad intrínseca de las células tumorales a través del daño al ADN y la muerte celular. Por otro lado, pueden disminuir la generación de radiorresistencia y la probabilidad de metástasis bloqueando el progreso de la transición epitelial mesenquimática y el enriquecimiento en células tumorales pluripotenciales (CSC) en las células que sobreviven a la irradiación.
Para cumplir con nuestros objetivos específicos utilizaremos líneas celulares de carcinoma mamario (con o sin expresión de receptores a histamina de tipo H1, RH1, y que representan distintos subtipos moleculares) y líneas celulares mamarias no malignas, irradiadas con las dosis usadas en cada fracción de radioterapia convencional e hipofraccionada y tratadas con A-RH1 con distintas características químicas [catiónico anfifílico (CAD) y no CAD] usados clínicamente en Argentina.
Nos proponemos:
1) Evaluar el efecto de A-RH1 sobre la radiosensibilidad de las líneas celulares
2) Investigar el efecto de los A-RH1 sobre el aumento de las características mesenquimáticas producido por la radiación ionizante en las líneas celulares
3) Analizar la relación entre la TEM y la presencia de CSC en las líneas celulares irradiadas y tratadas con A-RH1
4) Estudiar el potencial in vivo de los A-RH1 de modificar el crecimiento de tumores irradiados y la formación de metástasis radioinducidas

Responsable: Martín, Gabriela – gamartin@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Nuestra línea de investigación se centra en la comprensión de los mecanismos estructurales y funcionales de los canales de la familia de las proteínas intrínsecas de membrana (MIP). Un área de enfoque es el estudio de los determinantes estructurales que intervienen en el gatillado cooperativo por pH de los canales MIP, particularmente de la subfamilia PIP en vegetales, que responden a cambios en el pH intracelular. Investigamos cómo los elementos flexibles y la heteromerización de parálogos afectan la transición abierto/cerrado de estos canales. Otro eje de investigación es la caracterización biofísica del transporte de peróxido de hidrógeno en los canales MIP. Esta molécula juega un papel crucial en la señalización intracelular, y nuestro trabajo busca desentrañar los mecanismos moleculares que permiten su transporte en comparación con el agua, así como la selectividad estructural que facilita este proceso en distintos canales MIP. Finalmente, exploramos la funcionalidad y estructura de las acuaporinas del subgrupo AQPX, especialmente aquellas presentes en el parásito T. cruzi. Investigamos su posible papel en el transporte de solutos grandes y/o iones, su localización celular y las diferencias estructurales en sus filtros de selectividad, lo que podría revelar nuevos perfiles de transporte de relevancia biomédica.

Responsable: Alleva, Karina – kalleva@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La búsqueda de biomarcadores de patología gástrica es crucial, dado que actualmente la evaluación del estado de la mucosa gástrica se realiza mediante análisis histopatológico de biopsias obtenidas por endoscopía. Estos biomarcadores podrían permitir el screening de pacientes con alto riesgo de cáncer gástrico sin necesidad de procedimientos invasivos, evitándolos también en aquellos con riesgo bajo. La prevalencia global de la infección por Helicobacter pylori es alta, especialmente en áreas con condiciones socioeconómicas deficientes. Esta infección puede progresar a cáncer gástrico, clasificándose como carcinógeno humano de tipo I por el IARC. La erradicación de H. pylori reduce significativamente la morbi-mortalidad asociada al cáncer gástrico, aunque las tasas de erradicación son limitadas debido a la resistencia creciente a los antibióticos. La grelina, hormona sintetizada en el fundus gástrico, muestra concentraciones menores en pacientes infectados por H. pylori, las cuales disminuyen tras la erradicación. Además, niveles más bajos de grelina se relacionan con mayor severidad de la patología gástrica. Se propone que combinar el diagnóstico de la infección por H. pylori con biomarcadores como grelina, pepsinógenos I y II y gastrina podría mejorar el seguimiento de pacientes con riesgo elevado de cáncer gástrico, optimizando el manejo clínico y reduciendo procedimientos invasivos innecesarios. El conocimiento del genotipo de las cepas de H. pylori y las mutaciones de resistencia a antibióticos guiará los protocolos de tratamiento a nivel nacional.

Responsable: Goldman, Cinthia G. – cgold@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Estudiamos los efectos del agroquímico clorpirifos sobre los procesos moleculares que regulan la función biológica de células stem y el desarrollo de órganos susceptibles a la acción de estrógenos. Evaluamos el impacto de la exposición en la regulación hormonal, epigenética y transcripcional en diferentes modelos experimentales.

Responsable: Cocca, Claudia – cmcocca@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Muchos contaminantes ambientales actúan como disruptores endocrinos (DEs). Se estima que entre el 70-90% del riesgo de cáncer a lo largo de la vida se debe a la exposición a factores ambientales. En las mujeres, el cáncer de endometrio es la patología maligna más común del tracto reproductor, donde los estrógenos sin oposición de la progesterona se encuentra entre los factores de riesgo, por lo que algunos DEs podrían influir en su génesis. Clorpirifos y cipermetrina son dos insecticidas ampliamente utilizados en Argentina, que suelen utilizarse en mezclas. Nuestra hipótesis de trabajo es que la exposición crónica a dosis bajas ambientalmente relevantes de plaguicidas, o de sus mezclas, induce cambios tanto en las células epiteliales dentro del tumor como en las células del microambiente tumoral promoviendo el desarrollo de la enfermedad y la heterogeneidad del tumor. Como objetivo general proponemos determinar si diferentes escenarios de exposición a agroquímicos de uso común en nuestro país pueden inducir cambios en la proliferación y/o en el balance de la expresión de receptores hormonales en distintos tipos celulares del endometrio uterino, afectando las interacciones entre las células y promoviendo el desarrollo de patologías malignas uterinas mediante la selección de subclones más proliferativos.

Responsable: Núñez, Mariel – marielnu@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La prevalencia de sobrepeso y obesidad se encuentra en aumento a nivel mundial y se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar patologías crónicas no transmisibles como la enfermedad cardiovascular, diabetes y cáncer. Según la última Encuesta Nacional de Nutrición y Salud (2019), dicha prevalencia en Argentina fue del 67,9%. En los últimos años se ha registrado un incremento en el consumo de alimentos con baja densidad de nutrientes y con alto agregado de grasas, azúcares y sodio, así como de bebidas azucaradas. A pesar de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió como recomendación restringir la ingesta de azúcares libres a menos del 5% de la ingesta total de energía, en América Latina se consume más del triple de azúcar agregado que lo recomendado. El consumo total de azúcares en nuestro país es de 115,2 g/día, siendo el más alto de la región en comparación con el de otros países latinoamericanos. Asimismo, Argentina lidera el consumo de gaseosas a nivel mundial con un consumo de 131 litros per cápita al año. El conocimiento fidedigno de la ingesta de azúcares agregados es limitado debido a falencias de las metodologías utilizadas para su estimación. Es por ello que surge la necesidad de identificar un marcador bioquímico de la ingesta de azúcares agregados, libres y azúcares totales, considerando el contexto epidemiológico actual. La relación entre los isótopos estables del carbono de abundancia natural (13C/12C) en suero (CIR, por su sigla en inglés), se ha propuesto como un biomarcador de la ingesta de azúcares en base a las diferencias isotópicas entre las plantas C3 y C4, de acuerdo a sus diferentes vías metabólicas de fijación del carbono. El objetivo general del presente estudio consiste en evaluar la ingesta de azúcares agregados en una población adulta mediante el uso de la relación isotópica del carbono de abundancia natural 13C/12C en suero (CIR total) como un potencial biomarcador e investigar su asociación con factores de riesgo de enfermedades cardiometabólicas. Los objetivos específicos incluyen: evaluar la ingesta de energía, macronutrientes, azúcares totales, agregados y libres de una población adulta mediante recordatorios alimentarios de 24 horas; validar los recordatorios alimentarios de 24 horas mediante la determinación del gasto energético total utilizando el método del agua doblemente marcada (DLW) con isótopos estables; analizar la correlación entre la ingesta de azúcares agregados y la relación isotópica del carbono 13C/12C (CIR total); evaluar la relación entre la ingesta de azúcares totales y la sacarosa urinaria; investigar la asociación entre la ingesta de azúcares agregados (mediante los métodos en estudio) con factores de riesgo de enfermedades cardiometabólicas.

Responsable: Goldman, Cinthia G. – cgold@ffyb.uba.ar

Breve descripción: La línea de investigación que dirijo, se encuadra dentro de un proyecto institucional del ININFA que consiste en identificar nuevos biomarcadores y blancos terapéuticos para el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). El propósito de la misma, es diseñar racionalmente un fármaco con actividad inhibitoria del transporte de AMPc a cargo de MRP4 (multidrug resistance-associated protein 4) que pueda complementar las terapias actuales para PDAC. Con este fin, realizamos cribado virtual de bibliotecas de compuestos utilizando el método de docking molecular dirigido al sitio de unión de AMPc en el transportador MRP4, con el objetivo de identificar candidatos a inhibidores que puedan mejorar la terapia para el PDAC. Nos encontramos desarrollando un protocolo de docking molecular utilizando datos experimentales de inhibición del transporte de AMPc por MRP4 de un amplio conjunto de moléculas seleccionadas con un criterio racional respaldado por evidencia previa. Posteriormente, caracterizaremos experimentalmente a los candidatos con el objetivo final de realizar una optimización molecular, buscando compuestos selectivos, potentes, eficaces y viables para su patentamiento. Al alcanzar este objetivo, esperamos contar con al menos un compuesto original que pueda ser evaluado preclínicamente en los modelos in vivo disponibles, para luego ser utilizado como complemento en las terapias actuales para PDAC.

Responsable: Yaneff Agustín – ayaneff@ffyb.uba.ar

Breve descripción: El grupo de Radiofármacos e Imagen Molecular constituye una plataforma tecnológica dedicada a la investigación y desarrollo integral de preparaciones radiofarmacéuticas diagnósticas, terapéuticas, teragnósticas, sondas fluorescentes e híbridas y de los protocolos de imágenes en que se utilizan en preclínica con traslación a la clínica. Sus integrantes tienen experiencia en la elaboración, marcación y control de calidad de radiofármacos, que son utilizados en el desarrollo de los protocolos de investigación, en el trabajo in vitro en líneas celulares, en el análisis radiofarmacocinético y radiofarmacodinámico y en el desarrollo de protocolos de imágenes en animales de experimentación con foco en su bienestar acorde a las 3Rs.

Responsable: Salgueiro, María Jimena – jsalgueiro@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Los Radiofármacos (RF), especialmente los tecneciados se elaboran en la radiofarmacia hospitalaria, a demanda del momento para la realización de los estudios. La elaboración se realiza a partir de un juego de reactivos frío o kit (que contiene el Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) y los excipientes) en forma de liofilizado y del eluído de 99mTc en formade solución, a través de una síntesis más o menos compleja según el radiofármaco en cuestión, comúnmente denominada marcación. Los SMN adquieren desde los laboratorios productores, el generador de radionucleídos (principalmente el de 99Mo/99mTc) y los Kits para la preparación de… Estos últimos se presentan en formas de polvos liofilzados e incluyen en su formulación al IFA y un reductor (generalmente SnCl2) como principales componentes. Muchos de ellos incluyen, además, conservantes, estabilizantes, intermediarios de reacción y otros excipientes que permitan darle la forma farmacéutica adecuada. Ninguna Farmacopea incluye el control de calidad ni las especificaciones de estas unidadesde venta. Solo se limitan a brindar las especificaciones del RF final y las técnicas necesarias para controlar su calidad. Tampoco incluyen las especificaciones de los IFAs que formarán parte de los productos comercializados bajo la denominación de Kits para la preparación de… Esta línea permite intervenir en el primer eslabón de esta cadena: la generación de Estándares de Trabajo para los Ingredientes Farmacéuticos Activos de los Radiofármacos tecneciados que forman parte de los Kits y cuyos resultados sean rápidamente validados e incorporados en las farmacopeas.

Responsable: Zubillaga, Marcela – mzubi@ffyb.uba.ar

Breve descripción: Nuestro principal objetivo consiste en estudiar cómo los ligandos de receptores histaminérgicos pueden modular la activación del receptor a glucocorticoides. Nuestro grupo se concentra en el estudio de los procesos mediados por la histamina, una amina biógena con numerosas funciones, que ejerce su acción actuando sobre receptores de membrana. Por su parte, los efectos genómicos de los glucocorticoides son ejercidos mediante la interacción con un receptor intracelular que funciona como factor de transcripción per se, o como regulador de diversos factores de transcripción. Nuestro estudio resulta muy relevante considerando que los medicamentos antihistamínicos que actúan antagonizando los efectos de la histamina sobre los receptores H1 y H2 son prescriptos en forma conjunta con corticoides para el tratamiento de diversos trastornos. Hasta el momento hemos demostrado que los antihistamínicos H1 son capaces de potenciar la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides, incrementando su efecto terapéutico, y mostramos el potencial de dicha asociación en modelos de asma murino. Dicho cotratamiento podría también resultar de utilidad para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas de origen inflamatorio. Por su parte, la interacción de ligandos del receptor a histamina H2 con el sistema glucocorticoide podría tener impacto terapéutico en el tratamiento de ciertos tipos de leucemias.

Responsable: Monczor, Federico – monczorf@ffyb.uba.ar